А.М. [ RTS ]

MNOGO PITANjA PRED NAUČNICIMA

Misterija tamne materije ljudskog genoma

Prije dvadeset godina, ogroman naučni napor je otkrio da ljudski genom sadrži 20.000 gena koji kodiraju proteine, ali oni čine samo dva odsto naše DNK. Ostatak je otpisan kao smeće – ali naučnici su sada shvatili da ovaj ostatak ima ključnu ulogu.

Kada je u aprilu 2003, poslije trinaestogodišnjeg napora uloženog u sekvenciranje čitave „knjige života“, kodiranje ljudskog genoma proglašeno „završenim“, svi su gajili velike nade. Očekivalo se da će projekat izrade ljudskog genoma, koji je koštao oko tri milijarde dolara, otkriti tretmane za hronične bolesti i rasvijetliti sve što je genetski određeno u našim životima.

Ali čak i dok su se konferencije za štampu održavale kako bi se najavila trijumf ove nove ere biološkog razumijevanja, ovo uputstvo građe ljudskog života već je donijelo neočekivana iznenađenja.
U to vrijeme, preovladavalo je uvjerenje da se ogromna većina ljudskog genoma sastoji od uputstava za pravljenje proteina, gradivnih blokova svih živih organizama koji obavljaju zbunjujući niz uloga unutar i između naših ćelija.

Sa preko 200 različitih tipova ćelija u ljudskom tijelu, činilo se da ima smisla da će svakoj od njih biti potrebni sopstveni geni da bi obavljale svoje neophodne funkcije. Smatralo se da je pojava jedinstvenih skupova proteina bila vitalna u evoluciji naše vrste i naših kognitivnih moći. (Mi smo, na kraju krajeva, jedina vrsta sposobna da sekvencira sopstveni genom.)

Umjesto toga, pokazalo se da je manje od dva odsto od tri milijarde slova ljudskog genoma posvećeno proteinima. Utvrđeno je da postoji samo oko 20.000 različitih gena koji kodiraju proteine u dugim linijama molekula poznatih kao bazni parovi koji čine naše DNK sekvence.

Genetičari su bili zapanjeni kada su otkrili da ljudi imaju sličan broj gena za stvaranje proteina kao neka od najjednostavnijih stvorenja na planeti. Odjednom se naučni svijet suočio sa neprijatnom istinom: možda je veliki dio našeg razumijevanja onoga što nas čini ljudima zapravo bio pogrešan?

Preostalih 98 odsto naše DNK postalo je poznato kao tamna materija, ili tamni genom, misteriozna gužva slova bez očiglednog značenja ili svrhe. U početku su neki genetičari sugerisali da je tamni genom jednostavno višak DNK ili kanta za đubre ljudske evolucije – ostaci pokvarenih gena koji su odavno prestali da budu relevantni.

Transpozoni i naša evoluciona prošlost

Kako su naučnici prvi put počeli da iščitavaju „knjigu života“ sredinom dvehiljaditih, jedan od najvećih izazova bio je to što se činilo da su regioni ljudskog genoma koji nisu kodirani proteinima prepun sekvenci ponavljajuće DNK poznate kao transpozoni. Ove ponavljajuće sekvence su toliko sveprisutne da čine skoro polovinu genoma svih živih sisara.

U početku su genetičari ignorisali transpozone. Većina genetskih studija odlučuje da se fokusira isključivo na egzom – mali region genoma koji kodira proteine. Ali tokom protekle decenije, uspon sofisticiranijih tehnologija sekvenciranja DNK omogućio je genetičarima da proučavaju tamni genom detaljnije nego do sada.

Jedan eksperiment, gdje su istraživači izbrisali specifičan fragment transpozona kod miševa koji je doveo do toga da polovina mladunčadi životinja umre prije rođenja, ilustrovao je da neke sekvence transpozona mogu biti kritične za naš opstanak.

Možda bi najbolje objašnjenje zašto transpozoni postoje u našim genomima moglo biti da su oni izuzetno drevni, da datiraju iz najranijih oblika života. Drugi naučnici su ukazivali da potiču od virusa koji su upali u našu DNK tokom ljudske istorije, pre nego što su postepeno prenamijenjeni u tijelu da bi dali neku korisnu svrhu.

Jedan od najfascinantnijih elemenata transpozona je da oni mogu da se kreću iz jednog dijela genoma u drugi – ponašanje po kome su i dobili ime – stvarajući ili preokrećući mutacije u genima, ponekad sa dramatičnim posljedicama.

Pomjeranje transpozona u drugi gen je možda bilo odgovorno za gubitak repa u porodici velikih majmuna, što je dovelo do toga da je naša vrsta razvila sposobnost da hoda uspravno.

Ali baš kao što naše rastuće razumijevanje tamnog genoma objašnjava više o evoluciji, ono takođe može baciti novo svjetlo na to zašto se bolesti pojavljuju. Ako se pogledaju studije asocijacija na genomu (GVAS), koje traže genetske varijacije među velikim brojem ljudi da bi se identifikovale one povezane sa bolešću, velika većina povezana sa hroničnim bolestima kao što su Alchajmerova bolest, dijabetes i bolesti srca ne nalaze se u regionima koji kodiraju proteine, već u tamnom genomu.

Tamni genom i bolest

Tamni genom takođe pruža uputstva za formiranje različitih vrsta molekula, poznatih kao nekodirajuće RNK, koje mogu imati različite uloge u rasponu od pomoći u sklapanju proteina, blokiranja procesa proizvodnje proteina ili pomoći u regulisanju aktivnosti gena.

RNK proizvedene u tamnom genomu djeluju kao dirigenti u orkestru i upravljaju time kako naša DNK reaguje na okolinu. Upravo se na ove nekodirajuće RNK sada sve više gleda kao na vezu između tamnog genoma i različitih hroničnih bolesti.

Smatra se da ako tamnom genomu dosledno dajemo pogrešne signale, na primer kroz način života, pušenje, lošu ishranu i neaktivnost, molekuli RNK koje proizvodi mogu poslati tijelo u stanje bolesti, menjajući aktivnost gena na način koji povećava zapaljenje u telu ili promoviše ćelijsku smrt.

Smatra se da određene nekodirajuće RNK mogu da pojačaju aktivnost ili da isključe gen koji se zove p53, koji normalno deluje tako da spriječi nastanak tumora. U složenim bolestima kao što su šizofrenija ili depresija, čitava kakofonija nekodirajućih RNK može djelovati sinhronizovano da smanji ili poveća ekspresiju određenih gena.

Ali naše sve veće uvažavanje važnosti tamnog genoma već vodi ka novim pristupima za liječenje ovih bolesti. Dok se industrija razvoja ljekova obično fiksirala na ciljanje proteina, neki shvataju da bi se moglo pokazati efikasnijim pokušati poremetiti nekodirajuće RNK koje kontrolišu gene zadužene za ove procese.

U oblasti vakcina protiv raka, gdje kompanije sprovode sekvenciranje DNK na uzorku tumora pacijenta kako bi pokušale da identifikuju odgovarajuću metu za napad imunološkog sistema, većina pristupa se usmjerila samo na regione genoma koji kodiraju proteine. Međutim, njemački biotehnološki institut je pionir u pristupu gde analiziraju i regione koji ne kodiraju proteine u nadi da će pronaći metu koja može poremetiti rak na njegovom izvoru.

Nepoznanice

U isto vrijeme, deo uzbuđenja mora biti ublažen činjenicom da smo jedva zagrebali površinu u smislu razumevanja kako tamni genom funkcioniše. Znamo vrlo malo o onome što genetičari opisuju kao osnovna pravila – kako ove sekvence koje ne kodiraju proteine komuniciraju jedna sa drugom da bi regulisale aktivnost gena. I kako se tačno ove složene mreže interakcija manifestuju tokom dugih vremenskih perioda u osobine bolesti, kao što je neurodegeneracija viđena kod Alchajmerove bolesti?

Trenutno smo tek na početku, tvrde naučnici i dodaju da bi u sledećih 15 do 20 godina trebalo identifikovati specifično ponašanje u ćelijama koje bi moglo dovesti do bolesti, a zatim pokušati da se identifikuju delovi tamnog genoma koji bi mogli biti uključeni u modifikaciju ovih ponašanja. Srećom, nauka sada ima alate za ova ispitivanja koja ranije nije imala.

Jedan takav alat je uređivanje gena. Predviđa se da kako budemo saznavali više, genetska knjiga života nastaviće da donosi neočekivana iznenađenja, baš kao što je bila kada je prvi genom sekvencioniran pre 20 godina. U svakom slučaju, pred naučnicima je još mnogo pitanja.